多组分反应（MCR）因高原子、步骤经济性，已成为药物发现中构建“大库”的利器，但实现高选择性一直难以攻克。本工作创新引入铑、铜、布朗斯特酸和镁四元协同催化，实现了四组分（重氮乙酸酯、炔烃、水和靛红）级联反应的优秀的化学选择性和立体选择性，为快速获取多样化手性分子并发现新型生物活性化合物提供了有力工具。

图1. 多催化级联反应的合成价值及本文反应路径示意图

反应由铑催化环丙烯化开启，经铜介导去硅、环异构化，再在镁-手性配体和布朗斯特酸共同作用下完成Aldol-Type加成和水解，最终高效获得手性 CHBO。该“一锅”串联工艺不仅节省步骤，还精确调控化学选择性和立体选择性。

图2. (S,S)-3ak 抑制PTP1B 的活性和结合模型

分子对接揭示，(S,S)-3ak 在 PTP1B 活性口袋内通过与 Ser216、Tyr46 形成氢键，以及与 Phe182 平面 π-π 作用紧密结合，赋予其亚微摩级抑制活性；而 (R,R)-3ak 缺少这一相互作用网络，活性显著下降。