由于分子转化中复杂的构效关系，新型配体的理性设计长期面临挑战。近年来，数据驱动的智能合成领域取得了一系列令人振奋的进展，揭示了机器学习在有机化学研究中的潜力。尽管多项研究表明，机器学习在捕捉高维化学构效关系方面表现出色，但现有的监督学习方法需要大量标注数据才能在庞大的化学空间中实现可靠的外推预测，限制了智能配体设计在前沿催化转化中的实际应用。因此，如何在小样本条件下实现有效的化学建模预测，仍是智能合成领域亟待解决的关键问题之一。

图1. (a) 基于机制联系的迁移学习策略；(b) 智能设计的Ni催化阻转选择性Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

基于对智能合成的持续探索（Chem, 2024, 10, 2283; Nat. Synth. 2023, 2, 321; Nat. Commun. 2023, 14, 3569），浙江大学化学系洪鑫（点击查看介绍）课题组提出了一种创新性的迁移学习策略。该策略通过微观机制的内在联系，将文献中丰富的已知催化数据有效迁移至目标催化转化任务，从而在小样本条件下实现高效、可行的催化剂预测与筛选。利用所建立的迁移学习模型，仅依靠21组Ni催化筛选数据便实现了有效的选择性预测，并从上万个候选的SadPhos配体中精准锁定了理想选择。该配体经实验合成并验证，在Ni催化阻转选择性Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中展现出了优异的催化效率（96%产率）与立体选择性（96.5:3.5 er）（图1）。相关研究成果已发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.），为小样本条件下的催化剂设计提供了新思路。

图2. 迁移学习方法和建模结果

该迁移学习策略的核心在于挖掘手性调控机制的共性，通过共享的反应中间体对Pd与Ni催化数据进行统一编码（图2）。研究团队首先利用文献中大量Pd催化反应数据，构建了稳健的立体选择性“基模型”。在此基础上引入少量Ni催化数据，通过建立独立的“增量模型”，用以捕捉Pd与Ni之间手性构效关系的差异。借助普适关系与局部微扰的协同建模，模型实现了选择性的精准校正和预测效果的显著提升。在仅使用21组Ni催化数据的场景下，采用留一交叉验证（Leave-One-Out, LOO）方式评估模型性能，预测效果可达0.811的皮尔逊相关系数（Pearson R）以及0.107 kcal/mol的平均绝对误差（MAE），显著高于无迁移学习的预测效果（Pearson R = 0.371; MAE = 0.181 kcal/mol）。

图3. (a) 虚拟配体库的生成；(b) 虚拟筛选结果；(c) 预测配体实验验证

基于张俊良团队开发的SadPhos合成路线，作者构建了一个包含11,284种可合成SadPhos配体的虚拟库。结合Pd-Ni迁移学习模型对选择性的预测结果与SAScore合成可行性的评估，筛选出多个潜力配体。实验验证显示，预测排名前三的配体在实际催化反应中均表现出了良好的立体选择性，与模型预测高度一致。其中，表现最优的L3配体被确认为最佳候选，并用于后续的合成应用研究。

图4. (a) 代表性底物；(b) 克级实验；(c) 非对称三联萘的立体选择性合成

该体系表现出了优秀的催化效果及应用潜力。在底物范围探究中，所预测的SadPhos配体能够实现超过40个含不同官能团的双芳基阻转异构体的高效合成（图4a）。在克级放大实验中，仅需1.5%的催化剂投料就能实现高达99%的收率和95.5:4.5的er值（图4b）。有趣的是，由于该催化体系对于氯官能团表现出了良好的容忍性，研究团队结合施世良课题组开发的Pd/NHC催化体系，成功实现了非对称三联萘合成中双重轴手性的精准构建（图4c）。

小结

本研究通过迁移学习策略，成功将已知Pd催化SMC体系的知识迁移应用于未知的Ni催化体系，在仅有小样本数据的条件下，借助机器学习模型实现了首个阻转选择性的Ni催化SMC反应预测，为该催化反应贡献了智能设计的新方案。该工作展示了机制联系在化学模型迁移中的关键作用，为小样本下的催化剂理性设计及文献数据预测价值的挖掘提供了有益借鉴。研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和浙江大学化学前瞻技术研究中心等项目的支持。

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Transfer Learning-Enabled Ligand Prediction for Ni-Catalyzed Atroposelective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Based on Mechanistic Similarity: Leveraging Pd Knowledge for Ni Discovery

Xin-Yuan Xu, Li-Gao Liu, Li-Cheng Xu, Shuo-Qing Zhang*, Xin Hong*

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c00838

导师介绍

洪鑫

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